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A partire dai primi anni del XV secolo Roma torna a riprendersi quella supremazia che negli anni precedenti era venuta a mancare. Roma divenne il centro mondiale del Cristianesimo, il papato piegò l'amministrazione alla burocrazia ecclesiastica, sviluppando un ruolo politico che la rese una delle città più importanti nel panorama mondiale del periodo.
Se Firenze divenne il centro dell'Umanesimo e del Rinascimento, Roma dal canto suo, venne restituita alla bellezza e alla grandezza di un tempo.
Il papa Giulio II investì enorme risorse allo scopo, progettando l'abbellimento della Cappella Sistina, la cui decorazione fu affidata a Michelangelo, e la costruzione della Basilica di San Pietro, solo per citare due degli interventi che ne segnarono la storia. Ma le ingenti somme che servirono per gli immensi lavori in corso nella capitale, non passarono inosservate, né furono reperite senza conseguenze.
Le pratiche in uso oramai da anni e odiate non solo da larghi strati della popolazione, ma anche da tanta parte del clero, portarono a conseguenze terribili ed irreparabili. La cosiddetta "vendita delle indulgenze" scatenò le ire di Martin Lutero, il quale si pose in aperto contrasto con la chiesa di Roma, condannando tali metodi e provocando la scissione che sfociò nella Riforma.
Sono anche gli anni in cui, nell'ambito della lotta per la supremazia in Europa fra gli Asburgo e i Valois, Roma venne messa a ferro e fuoco dai Lanzichenecchi, quando nel 1527 si assistette al tristemente noto "Sacco di Roma", evento che per tre giorni brutalizzò la città. Roma subì incalcolabili danni in termini sia economici, sia di vite umane. Circa 20.000 vittime trovarono la morte nel tragico evento e la città subì danni pesantissimi anche al proprio patrimonio artistico.
Nello stesso anno un'epidemia pestilenziale produsse la scomparsa di una persona su cinque.
La città di Roma, come dopo ogni altra sciagura abbattutasi fra le sue mura, saprà riprendersi il ruolo che da sempre le spetta. Passata l'ondata rinascimentale, divenne il centro del Barocco, quando intorno al 1600 numerosi artisti convocati in città, diedero un enorme contributo nel trasformarla nel centro architettonico che in larga parte si può ammirare ancora oggi.
Sorgono in questo periodo la Fontana di Trevi, il colonnato della Basilica di San Pietro, e molti altri elementi architettonici e monumentali che ne modificarono il volto in modo sostanziale, contribuendo in modo decisivo a caratterizzarne l'aspetto.
